Kiedy pochodne tłum Dr Francuz, Lekarski WLK SUM, lekarski, biochemia, lipidy

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
praktyka medyczna
Kiedy pochodne
sulfonylomocznika
są niewystarczające
Skuteczność dodawania insuliny przez 6 lat
u pacjentów z cukrzycą typu 2 w badaniu UKPDS 57
Sulfonylurea Inadequacy Efficacy of addition
of insulin over 6 years in patients with type
2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study
(UKPDS 57)
Alex Wright, FRCP
1
, A.C. Felix Burden, FRCP
2
, Richard B. Paisey, FRCP
3
, Carole A.
Cull
4
, PHD, Rury R. Holman, FRCP
4
– UKPDS Group
Diabetes Care
25: 330-336, 2002
Cel: Ocena skutecznoœci terapii
insulin¹ u pacjentów z cukrzyc¹ typu
2, u których maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce.
wanych do grupy o intensywnej kon-
troli glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (n=339), insulina
by³a dodawana automatycznie, je¿eli
glikemia na czczo pozostawa³a >108
mg/dl (6,0 mmol/l) pomimo maksy-
malnych dawek sulfonylomocznika.
wiêcej pacjentów w grupie przyj-
muj¹cej pochodne sulfonylomocz-
nika ±insulinê mia³o HbA
1c
<7
proc. (odpowiednio 47 i 35 proc.;
p=0,011). Przyrost wagi by³ podob-
ny w grupach z intensywn¹ terapi¹,
ale znacz¹ce epizody hipoglikemii
pojawia³y siê rzadziej w grupie le-
czonej pochodnymi sulfonylomocz-
nika (±insulina) w porównaniu
z grup¹ leczon¹ sam¹ insulin¹ (1,6
i 3,2 proc./rok, p=0,017).
Projekt badania i metody: kontro-
la glikemii, epizody hipoglikemii oraz
masa cia³a by³y monitorowane przez
6 lat u 826 pacjentów z nowo zdia-
gnozowan¹ cukrzyc¹ typu 2 w 8 z 23
oœrodków bior¹cych udzia³
w UKPDS, które korzysta³y ze zmo-
dyfikowanego protoko³u. Pacjenci
byli losowo przydzielani do grup:
z konwencjonaln¹ polityk¹ kontroli
glikemii, g³ównie diet¹ (n=242), lub
z intensywn¹ kontrol¹, sam¹ insulin¹
(n=245), tak jak w g³ównym badaniu.
Jednak, dla pacjentów zrandomizo-
Wyniki: W ci¹gu 6 lat ok. 53
proc. pacjentów przydzielonych do
grupy leczonej pochodnymi sulfo-
nylomocznika wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹. Mediana
HbA
1c
w grupie leczonej pochod-
nymi sulfonylomocznika ±insulin¹
by³a znamiennie ni¿sza (6,6 proc.,
rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami
(IQR) 6,0–7,6) ni¿ w grupie leczo-
nej sam¹ insulin¹ (7,1 proc., IQR
6,2–8,0; p=0,0066), znamiennie
Wnioski: Wczesne w³¹czenie in-
suliny, kiedy maksymalne dawki po-
chodnych sulfonylomocznika s¹ nie-
wystarczaj¹ce, mo¿e znacz¹co polep-
szyæ kontrolê glikemii bez
zwiêkszania iloœci epizodów hipogli-
kemii i przyrostu wagi cia³a.
1
University Hospital, Birmingham, U.K.;
2
Univerisity Hospitals of Leicester, U.K.;
3
Torbay Hospital, Torauay, Devon, U.K.;
4
Diabetes
Trials Unit, OCDEM, University of Oxford, Oxford, U.K.
Proœby o odbitki oraz adres do korespondencji: Dr Carole A. Cull, Diabetes Trials Unit, Radcliffe Infirmary, Woodstock Rd., Oxford OX2
6HE U.K. e-mail:carole.cull@dtu.ox.ac.uk.
Otrzymane do publikacji 15 marca 2001, zaakceptowane 9 paŸdziernika 2001.
U¿yte skróty: C – standardowy protokó³ kontroli glikemii; CI – chlorpropamid ±insulina; FPG – glikemia w osoczu na czczo; GI – glipizyd
±insulina; IQR – rozpiêtoœæ pomiêdzy kwartylami (interquartile range); SI – sulfonylomocznik ±insulina; UKPDS – U.K. Prospective Dia-
betes Study
Przewodnik
Lekarza
40
praktyka medyczna
Badanie UKPDS pokaza³o, ¿e
intensywna kontrola glikemii po-
chodnymi sulfonylomocznika lub
insulin¹ oraz metformin¹ u pa-
cjentów z nadwag¹ znacz¹co re-
dukuje ryzyko wyst¹pienia powi-
k³añ cukrzycy [1]. Intensywna
kontrola glikemii stosowana
w pierwszych 15 oœrodkach
UKPDS (Glucose Study 1) wy-
maga³a dla okreœlenia korzyœci
lub ich braku wynikaj¹cych ze
stosowania konkretnej terapii, aby
pacjenci pozostawali na przydzie-
lonej im monoterapii, chyba, ¿e
glikemia na czczo (FPG) by³a
wiêksza ni¿ 15 mmol/l lub poja-
wia³y siê objawy hiperglikemii.
Kiedy zdano sobie sprawê, ¿e we
wszystkich grupach dochodzi do
progresji hiperglikemii [2–4] oraz,
¿e dodatkowa terapia mo¿e byæ
po¿¹dana kiedy leczenie pochod-
nymi sulfonylomocznika jest nie-
wystarczaj¹ce [5] raczej ni¿ kiedy
te pochodne zawodz¹, wprowa-
dzono w ostatnich 8 oœrodkach
UKPDS [6] zmodyfikowany pro-
tokó³ (Glucose Study 2). Protokó³
ten, którego celem by³o okreœle-
nie czy bardziej agresywna kon-
trola glikemii mo¿e zminimalizo-
waæ postêp hiperglikemii ró¿ni³
siê tylko tym, ¿e terapia insulin¹
by³a w³¹czana u pacjentów przy-
dzielonych do terapii sulfonylo-
mocznikiem, je¿eli maksymalne
dawki nie powodowa³y utrzymy-
wania siê glikemii na czczo <108
mg/dl (6,0 mmol/l).
Metaanaliza kontrolowanych
badañ klinicznych [7] pokaza³a,
¿e terapia skojarzona pochodny-
mi sulfonylomocznika i insulin¹
polepsza kontrolê metaboliczn¹
przy u¿yciu znacz¹co mniejszych
dziennych dawek insuliny ni¿ te-
rapia sam¹ insulin¹, nie powodu-
j¹c istotnej zmiany masy cia³a.
Jednak¿e w³¹czone badania by³y
g³ównie krótkoterminowe, ich
d³ugoœæ waha³a siê od 8 do 16
tyg., maksymalnie do roku. Tyl-
ko w kilku u¿ywano dodatkowo
insuliny we wczesnym etapie
progresji choroby.
W badaniu tym przedstawiono
efektywnoϾ dodawania insuliny
w czasie 6 lat wœród pacjentów,
u których pochodne sulfonylo-
mocznika by³y niewystarczaj¹ce.
wag¹ zalecano redukcjê iloœci
przyjmowanych kalorii. Po okre-
sie wstêpnym wyliczano œredni¹
glikemiê na czczo na podstawie
trzech niezale¿nych pomiarów
glikemii w ci¹gu 2 tyg. 348 wy-
kluczonych z badania pacjentów
ró¿ni³o siê od 1 027 zrekrutowa-
nych tylko tym, ¿e byli oni staty-
stycznie znacz¹co m³odsi (odpo-
wiednio 49 i 52 lata; p<0,0001).
G³ówn¹ przyczyn¹ wykluczenia
z badania by³a zdefiniowana
w protokole wczeœniejsza choro-
ba lub przewlek³a choroba towa-
rzysz¹ca wystarczaj¹ca, aby za-
pobiec braniu udzia³u w d³ugoter-
minowym badaniu (47 proc.),
pozosta³e 35 proc. pacjentów po-
wo³ywa³o siê na istotne przyczy-
ny lub brak chêci przyjmowania
insuliny.
Z 1 027 zrekrutowanych pa-
cjentów, 152 nie mog³o byæ zran-
domizowanych do terapii diet¹,
poniewa¿ ich FPG by³o >270
mg/dl (15,0 mmol/l) lub mieli ob-
jawy hiperglikemii w czasie okre-
su wstêpnego. Pacjenci ci byli
randomizowani oddzielnie tylko
do grupy o intensywnym re¿imie
kontroli glikemii (rys. 1.). Dodat-
kowo 49 pacjentów nie zosta³o
zrandomizowanych, poniewa¿
osi¹gniêto u nich w trakcie okre-
su wstêpnego FPG <108 mg/dl
(6,0 mmol/l) na samej diecie,
a poziom ten utrzymywa³ siê
przez nastêpnych 6 lat. Z pozo-
sta³ych 826 pacjentów analizowa-
nych w tym badaniu, 242 pacjen-
tów (29 proc.) by³o zrandomizo-
wanych do standardowego
re¿imu kontroli glikemii, g³ównie
za pomoc¹ diety, podczas gdy
339 pacjentów (41 proc.) by³o
przydzielonych do grupy o in-
tensywnej kontroli glikemii za
pomoc¹ pochodnych sulfonylo-
mocznika ±insuliny (chlorpropa-
mid 169 (20 proc.), glipizyd
170 (21 proc.), 245 pacjentów
(30 proc.) by³o w grupie leczo-
nych wy³¹cznie insulin¹.
Wszystkich 90 z 826 pacjentów,
którzy osi¹gnêli glikemiê na
Konstrukcja badania
i metody
Pacjenci
W latach 1987–1991 lekarze
ogólni w rejonach oœmiu oœrod-
ków UKPDS u¿ywaj¹cych proto-
ko³u kontroli glikemii 2 (Gluco-
se Study 2) zg³aszali wszystkich
pacjentów w wieku 25–65 lat,
z nowo rozpoznan¹ cukrzyc¹ ty-
pu 2. Do badania byli kwalifiko-
wani pacjenci z FPG >108 mg/dl
(6,0 mmol/l) w dwóch badaniach
rano w odstêpach 1–3-tygodnio-
wych, bez ostrych chorób. Wœród
tych pacjentów 85 proc. mia³o
FPG
7,8 mmol/l [6]. Kryteria
wy³¹czenia by³y takie same jak
dla pozosta³ych 15 oœrodków
UKPDS [6]: ketonuria >0,3
mg/dl (3 mmol/l), kreatynina
w surowicy >2,0 mg/dl (175
µmol/l), zawa³ serca w ci¹gu po-
przedzaj¹cego roku, obecna cho-
roba wieñcowa lub niewydolnoœæ
serca, wiêcej ni¿ jeden znacz¹cy
epizod naczyniowy, retinopatia
wymagaj¹ca laseroterapii, nadci-
œnienie z³oœliwe, niewyrównane
zaburzenia endokrynologiczne,
zawód wykluczaj¹cy terapiê in-
sulin¹, powa¿ne choroby towa-
rzysz¹ce ograniczaj¹ce d³ugoœæ
¿ycia lub wymagaj¹ce intensyw-
nego leczenia ogólnego, niewy-
starczaj¹ce zrozumienie i brak
zgody na badanie.
≥
Protokół badania
1 375 pacjentów skierowanych
przez lekarzy ogólnych zosta³o
przekazanych do UKPDS Gluco-
se Study 2. Zalecono im dietê za-
wieraj¹c¹ ma³o t³uszczu i du¿o
wêglowodanów oraz w³óknika.
Pacjenci podczas 3-miesiêcznego
okresu wstêpnego byli kontrolo-
wani co miesi¹c przez lekarza
oraz dietetyka. Pacjentom z nad-
Przewodnik
Lekarza
42
praktyka medyczna
czczo <108mg/dl w trakcie okre-
su wstêpnego pozosta³o na samej
diecie, lecz w póŸniejszym okre-
sie byli ponownie randomizowa-
ni, poniewa¿ FPG zwiêkszy³o siê
>108 mg/dl (6,0 mmol/l) po œred-
nio 1,5 roku (IQR 1,0–2,5); byli
oni tak¿e obserwowani przez
6 lat. Randomizacja by³a dokony-
wana za pomoc¹ centralnie wyge-
nerowanych przez komputer, za-
mkniêtych, nieprzeŸroczystych
i ponumerowanych kopert, zawie-
raj¹cych przydzielon¹ terapiê.
Standardowy protokół
kontroli glikemii
Celem standardowego proto-
ko³u kontroli glikemii by³o osi¹-
gniêcie najlepszej mo¿liwej war-
toœci FPG na samej diecie. Je¿eli
5102
23 oœrodki
4075
Glucose Study 1 (protokó³ standardowy)
(15 oœrodków)
1027
Glucose Study 2
protokó³ zmodyfikowany (8 oœrodków)
okres wstêpny na diecie
FPG>270 mg/dl
lub objawy hiperglikemii
n=152
FPG<108 mg/dl
n=49
FPG 108–270 mg/dl
n=826
intensywny re¿im
kontroli glikemii
n=584
standardowy re¿im
kontroli glikemii
n=242
dieta
n=242
insulina
n=245
poch. sulfonylomocznika
±insulina
n=339
chlorpropamid
±insulina
n=169
glipizyd
±insulina
n=170
Ryc.. 1.. Rekrruttacjja ii rrandomiizacjja do badaniia
Przewodnik
Lekarza
43
 praktyka medyczna
FPG zwiêkszy³o siê >270 mg/dl
(15,0 mmol/l) lub jeœli pojawia³y
siê objawy hiperglikemii, pacjen-
ci byli powtórnie randomizowani
do grupy nieintensywnego lecze-
nia farmakologicznego chlorpro-
pamidem (28 proc.), glipizydem
(28 proc.) lub insulin¹ (44 proc.)
w dawkach wystarczaj¹cych do
z³agodzenia objawów hiperglike-
mii i utrzymywania FPG <270
mg proc. (15,0 mmol/l). Osoby
powtórnie przydzielone do grupy
sulfonylomocznika, u których
FPG ponownie zwiêkszy³o siê do
wartoœci >270 mg proc. (15,0
mmol/l) lub wyst¹pi³y objawy hi-
perglikemii na maksymalnych
dawkach (500 mg/dobê chlorpro-
pamidu, 2 razy 20 mg/dobê glipi-
zydu), zmieniano re¿im na niein-
tensywne leczenie insulin¹.
na raz dziennie przed wieczor-
nym posi³kiem. Pacjenci ci byli
nastêpnie obserwowani co ty-
dzieñ lub co 2 tyg., a dawka insu-
liny by³a zwiêkszana w zale¿no-
œci od potrzeby tak, aby utrzymy-
waæ FPG <108 mg/dl (6,0
mmol/l). Insulina by³a podawana
przed posi³kami, je¿eli glikemia
przedposi³kowa pozostawa³a
>126 mg/dl (7,0 mmol/l). Pacjen-
ci, którzy nie zgadzali siê na do-
danie insuliny do leczenia po-
chodnymi sulfonylomocznika,
pozostawali na monoterapii po-
chodnymi sulfonylomocznika
chyba, ¿e FPG by³o wiêksze ni¿
270 mg/dl (15,0 mmol/l) lub po-
jawia³y siê objawy hiperglikemii
– wtedy leczenie by³o zamienia-
ne na monoterapiê insulin¹.
wotnie przydzielonej terapii. Co-
roczna œrednia waga i mediana
wartoœci FPG by³y wyliczane dla
ka¿dego pacjenta z wyników
uzyskiwanych w trakcie corocz-
nej wizyty i tych sprzed 3 mies.
przed i po wizycie. Wyrównanie
glikemii i HbA
1c
by³y oceniane
zarówno przekrojowo, jak
i w kohorcie pacjentów, którzy
ukoñczyli 6-letni¹ obserwacjê.
Wyniki s¹ podawane jako œred-
nia (odchylenie standardowe),
œrednia geometryczna (odstêpy
jednego odchylenia standardo-
wego), mediana (IQR), lub jako
procenty. Do porównania warto-
œci ci¹g³ych by³ u¿ywany dwu-
stronny test t Studenta lub test
ANOVA. Dla wartoœci o rozk³a-
dzie innym ni¿ normalny by³
wykorzystywany test rang Wil-
coxona lub test Kruskala-Walli-
sa; test
Dane kliniczne i biochemicz-
ne by³y zbierane co 3 mies. tak,
jak to opisano w [1, 9]. Zg³aszane
przez pacjentów epizody hipogli-
kemii by³y oceniane przez leka-
rza; istotne epizody hipoglike-
miczne by³y definiowane jako te,
które wymaga³y pomocy osób
trzecich lub pomocy lekarskiej.
HbA
1c
by³o mierzone corocznie
za pomoc¹ wysokosprawnej
chromatografii cieczowej (Dia-
mat Automated Glycosylated He-
moglobin Analyser; Bio-Rad,
Hemel Hempstead, U.K.) i odno-
szone do wytycznych Diabetes
Control and Complications Trial
(norma 4,5–6,2 proc.).
Intensywna kontrola
glikemii
Celem protoko³u intensywnej
kontroli glikemii by³o utrzymanie
FPG <108 mg proc. (6,0 mmol/l).
Pacjenci przydzieleni do grupy
leczonych sam¹ insulin¹ byli le-
czeni tak jak w oryginalnym pro-
tokole UKPDS [1]. Pocz¹tkowo
otrzymywali insulinê wo³ow¹ ul-
tralente, lecz wiêkszoœæ pacjen-
tów póŸniej przesz³a na insulinê
ludzk¹ ultralente. Osoby przy-
dzielone do grupy sulfonylo-
mocznika by³y leczone zmodyfi-
kowanym protoko³em UKPDS
u¿ywanym w Glucose Study 2,
czyli insulina ultralente by³a do-
dawana do leczenia, jeœli w trak-
cie terapii maksymalnymi dawka-
mi pochodnych sulfonylomoczni-
ka (chlorpropamid 500 mg
raz/dobê, glipizyd 20 mg 2 ra-
zy/dobê) œrednia trzech nastêpu-
j¹cych pomiarów FPG by³a wiêk-
sza ni¿ 108 mg/dl (6,0 mmol/l).
Terapia pochodnymi sulfonylo-
mocznika pozostawa³a niezmie-
niona, a pocz¹tkowa dawka insu-
liny ultralente by³a wyliczana ze
wzoru (FPG mmol/l -3) *2 jedno-
stek i dostosowywana do masy
cia³a [8]; terapia ta by³a stosowa-
by³ stosowany dla
zmiennych skategoryzowanych,
jeœli pomiary zawiera³y poni¿ej
5 proc. danych by³ stosowany
test Fishera. W ca³ym badaniu
p<0,05 by³o uwa¿ane jako zna-
mienne statystycznie. Poprawka
Benferroniego by³a stosowana
w razie koniecznoœci, aby
ustrzec siê przed b³êdami pierw-
szego rodzaju przy przeprowa-
dzaniu testów wielokrotnych.
Liczba pacjentów oraz czas
trwania obserwacji by³y niewy-
starczaj¹ce, aby uzyskaæ odpo-
wiedni¹ moc statystyczn¹ do
analizy wyników klinicznych
zdefiniowanych protoko³em u¿y-
wanym w badaniu g³ównym.
χ
2
Analiza statystyczna
Analizy statystyczne by³y do-
konywane za pomoc¹ oprogra-
mowania SAS (SAS Institute,
Cary, NC) [10], pacjenci byli
analizowani w grupach, do któ-
rych byli randomizowani, nieza-
le¿nie od póŸniejszej zmiany te-
rapii (ITT, intention-to-treat ba-
sis) oddzielnie od pojawiania siê
hipoglikemii; dane by³y analizo-
wane zarówno dla pacjentów po-
zostaj¹cych na przydzielonej im
terapii w ka¿dym punkcie czaso-
wym, jak i w zale¿noœci od pier-
Wyniki
Podstawowa charakterystyka
826 pacjentów z badania Gluco-
se Study 2 (tab. 1.) przedstawio-
na tutaj ró¿ni siê od pacjentów
z Glucose Study 1 tylko tym, ¿e
stosunek poszczególnych grup
etnicznych odzwierciedla ró¿ne
oœrodki geograficzne badania.
Nie by³o znacz¹cych statystycz-
nie ró¿nic pomiêdzy pacjentami
przydzielonymi do grupy chlor-
Przewodnik
Lekarza
44
praktyka medyczna
Re¿im intensywnej kontroli glikemii
Konwencjonalny
Zmienna
re¿im
Wy³¹cznie
Chlorpropamid
Glipizyd
kontroli glikemii
insulina
(±insulina)
(±insulina)
£¹cznie
n
242
245
169
170
826
p³eæ (proc. mê¿czyzn)
59
60
56
63
59
grupa etniczna (proc.)
bia³a kaukaska
77
80
79
77
79
afrokaraibska
5
4
5
5
5
azjatycka
18
16
16
18
16
wiek
52±9
52±9
52±10
52±10
52±9
glikemia na czczo (mg/dl)
149 (131–184)
151 (130–185)
149 (130–182)
149 (128–176)
149 (130–182)
HbA
1c
(proc.)
7,0 (6,2–8,1)
6,9 (6,1–8,0)
6,9 (6,0–8,1)
6,9 (6,0–7,7)
6,9 (6,1–8,0)
waga (lb)
180±40
180±40
176±37
178±37
178±37
BMI (kg/m
2
)
28,8±5,9
29,3±6,4
28,4±4,9
28,5±5,5
28,8±5,8
ciœnienie skurczowe (mmHg)
132±19
134±21
133±20
131±19
132±20
Tab.. 1..
Charraktterrysttyka
pacjjenttów
ii rrandomiizacjja
do badaniia
ciœnienie rozkurczowe (mmHg)
80±10
82±11
81±10
80±10
81±10
Dane wyra¿one jako œrednia ±odch. stand. lub mediana (IQR)
propamid ±insulina (CI) lub gru-
py glipizyd ±insulina (GI) w po-
równaniu z pacjentami przydzie-
lonymi do leczenia wy³¹cznie in-
sulin¹ lub do standardowego
re¿imu kontroli glikemii (C).
cjentów z niewystarczaj¹c¹ kontro-
l¹ glikemii za pomoc¹ pochodnych
sulfonylomocznika (ryc. 2.). W 6.
roku 53 proc. wymaga³o dodatko-
wej terapii insulin¹, niezale¿nie od
leczenia chlorpropamidem lub gli-
pizydem (49 i 56 proc., p=0,28),
liczba pacjentów odmawiaj¹cych
dodatkowego leczenia insulin¹ by-
³a podobna w obu grupach (2,6
i 1,6 proc., p=0,60). Z pacjentów
przyjmuj¹cych pochodne sulfony-
lomocznika oraz insulinê w 6. ro-
ku badania, podobna liczba przyj-
mowa³a dodatkowo insulinê razem
z podstawow¹ dawk¹ insuliny
w grupach (chlorpropamid 22
proc., glipizyd 16 proc.) jak w gru-
pie przydzielonej do leczenia sam¹
insulin¹ (21 proc., p=0,18).
Niewystarczająca kontrola
za pomocą pochodnych
sulfonylomocznika
W trakcie 6 lat obserwacji za-
uwa¿ono wzrastaj¹cy odsetek pa-
Kontrola glikemii
Mediana FPG i HbA
1c
w ci¹-
gu 6 lat z danymi w ka¿dym
punkcie czasowym jest pokaza-
HbA
1c
Powa¿ne epizody hipoglikemii
mediana (IQR)
p w stosunku do
p w stosunku do
proc. (95 proc. CI)
p w stosunku do
Grupy
(proc.)
standardowej
samej insuliny
pacjentów na rok
samej insuliny
kontroli glikemii
standardowy
re¿im kontroli glikemii
7,6 (6,8–8,7)
0
Tab.. 2..
HbA
1c
w cii¹gu 6 llatt
obserrwacjjii
orraz sttosunek
pacjjenttów ((prroc..))
na rrok,,
u kttórrych
wystt¹pii³³y
powa¿ne
epiizody
hiipoglliikemiiii
((wymagajj¹ce
pomocy osób
ttrrzeciich llub
pomocy
medycznejj))
re¿im intensywnej
kontroli glikemii
sama insulina
7,1 (6,2–8,0)
<0,00001
3,4 (2,2–4,5)
sulfonylomocznik
(±insulina)
6,6 (6,0–7,6)
<0,00001
0,0066
1,6 (0,9–2,2)
0,0033
chlorpropamid
(±insulina)
6,6 (5,9–7,6)
<0,00001
0,010
1,8 (0,8–2,7)
0,044
glipizyd
(±insulina)
6,7 (6,1–7,6)
<0,00001
0,048
1,4 (0,6–2,2)
0,0076
Przewodnik
Lekarza
45
  [ Pobierz całość w formacie PDF ]
  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • klobuckfatima.xlx.pl