Kininogeneza, Patofizjologia, Ćwiczenia 1-2 (zapalenie, wstrząs, RKZ)

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Prace pogl¹dowe
Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 3, 225-229
ISSN 1507-5540
Uk³ad kininogenezy
a czynnoœæ uk³adu sercowo-naczyniowego w zdrowiu i chorobie
The kallikrein-kinin-system in function of the cardiovascular system in health and disease
Piotr Kosiorek
Zak³ad Patologii Ogólnej i Doœwiadczalnej AM w Bia³ymstoku
Streszczenie
Stwierdza siê coraz wiêkszy udzia³ sk³adników uk³adu kininogenezy w czynnoœciach uk³adu sercowo-naczy-
niowego w zdrowiu i chorobie. Kininogenazy osoczowe, g³ównie kalikreina osoczowa, oraz kalikreiny tkan-
kowe uwalniaj¹ z kininogenów biologicznie czynne peptydy – kininy, spoœród których bradykinina wywiera
najwiêkszy efekt przez pobudzenie b³onowych receptorów bradykininowych, powszechnie wystêpuj¹cego
B
2
i indukowanego cytokinami zapalnymi B
1
. Sk³adniki tego uk³adu odgrywaj¹ rolê w utrzymaniu hemosta-
zy osoczowej, naczyniowej i p³ytkowej oraz bior¹ udzia³ w chorobach uk³adu sercowo-naczyniowego, jak:
nadciœnienie têtnicze, mia¿d¿yca naczyñ oraz niewydolnoœæ serca i kr¹¿enia.
In vivo
czynnoœæ kinin uzale¿-
niona jest od stopnia zablokowania aktywacji uk³adu reniniowo-angiotensynowego przez inhibitory konwer-
tazy angiotensyny I (IKA). Konwertaza angiotensyny I (KA) przekszta³ca angiotensynê I w II oraz jako kinina-
za II degraduj¹c bradykininê i pozosta³e kininy do nieczynnych peptydów jest g³ównym mechanizmem ich
inaktywacji. Dok³adne poznanie i zrozumienie humoralnych patomechanizmów rozwoju zaburzeñ w uk³adzie
sercowo-naczyniowym mo¿e umo¿liwiæ sprawniejsze zapobieganie i leczenie chorób uk³adu kr¹¿enia.
S³owa kluczowe:
kininy, bradykinina, konwertaza angiotensyny
Abstract
There is a growing evidence regarding the function of the components of the kallikrein-kinin-system in car-
diovascular system in health and disease. Plasma kininogenases, mainly plasma kallikrein and tissue kalli-
kreins, liberate biologic action of peptides – kinins from kininogens. The most potent of them is bradykinin,
acting by the activation of widely spread membrane bradykinin receptors, B
2
and B
1
, induced by inflamma-
tion cytokins. All the components of the kallikrein-kinin-system play an important role in plasma, endothe-
lium and platelet-related hemostasis and take part in the pathogenesis of hypertension, arteriosclerosis and
heart failure.
In vivo
, the action of kinins depends on a level of inhibition of renin-angiotensin-system by an-
giotensin converting enzyme inhibitors (ACEI). Angiotensin-converting enzyme (ACE) catalyses the genera-
tion of angiotensin II from angiotensin I as well as the cleavage of bradykinin and other peptides to inactive
fragments. Further investigation and analysis of humoral patomechanisms leading to cardiovascular disea-
se may lead to better prevention and therapy.
Key words:
kinins, bradykinin, angiotensin converting enzyme
W patogenezie wielu chorób uk³adu kr¹¿enia zwraca
siê szczególn¹ uwagê na udzia³ sk³adników uk³adu kini-
nogenezy, g³ównie zaœ jednej z kinin – bradykininy (BK)
(1, 2). Znaczenie sk³adników tego uk³adu polega przede
wszystkim na utrzymywaniu w stanie fizjologicznej równo-
wagi komórek œródb³onka oraz innych elementów œciany
naczyniowej, pe³ni¹cych podstawow¹ rolê w czynnoœci
uk³adu sercowo-naczyniowego (1-4). Produktem uzyska-
nym w wyniku aktywacji tego uk³adu s¹ biologiczne czyn-
ne peptydy – kininy (1). Pe³ni¹ one funkcjê miejscowych
hormonów, które na drodze autokrynnej i parakrynnej, za
poœrednictwem receptorów bradykininowych, g³ównie B
2
iB
1
, bior¹ udzia³ w procesach hemodynamicznych
w uk³adzie sercowo-naczyniowym (1, 2).
Celem pracy jest przedstawienie roli jak¹ pe³ni¹ po-
szczególne sk³adniki wchodz¹ce w sk³ad uk³adu kinino-
genezy w stanie zdrowia oraz w wybranych stanach cho-
robowych uk³adu sercowo-naczyniowego jak: niedo-
krwienie miêœnia sercowego, zespó³ niedokrwienie-reper-
fuzja serca,
remodeling
i
preconditioning
, up³ynnienie
materia³u zakrzepowego (tromboliza) oraz trombinoge-
neza.
225
Piotr Kosiorek
Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 3
Uk³ad kininogenezy tworz¹: substraty (kininogeny),
proenzymy wraz z enzymami (kininogenazy), inhibitory
tych enzymów oraz produkty degradacji substratów – ki-
niny, które ulegaj¹ unieczynnieniu przez liczne kininazy (1).
Uk³ad kininogenezy uczestniczy w fizjologicznych me-
chanizmach hemostazy osoczowej, naczyniowej i p³ytko-
wej utrzymuj¹c w stanie równowagi profibrynolitycznej po-
wierzchniê komórek œródb³onka (1). Sk³adniki tego uk³a-
du wystêpuj¹ w p³ynach pozakomórkowych oraz
w ³¹cznoœci z b³onami komórek œródb³onka, leukocytów
obojêtnoch³onnych oraz zwi¹zane s¹ z b³on¹ plazma-
tyczn¹ p³ytek krwi pobudzonych i niepobudzonych (1).
Kininogeny to glikoproteiny osocza uczestnicz¹ce
w odczynie zapalnym, a tak¿e jako silne inhibitory prote-
az, ochraniaj¹ komórki przed uszkodzeniem (1). Powsta-
j¹ w w¹trobie i s¹ uwalniane do kr¹¿enia (1, 2). Wyró¿nia-
my kininogen o wiêkszej masie cz¹steczkowej (WK) i ki-
ninogen o mniejszej masie cz¹steczkowej (MK) (1).
Zbudowane s¹ z one z domen (5). WK jest sk³adnikiem
kompleksu kontaktu, kofaktorem wewn¹trzpochodnego
toru krzepniêcia osoczowego (domena 5) (5) oraz trans-
portuje i ochrania cz. XI lub prokalikreinê osoczow¹ (PK)
(domena 6) (5). Aktywacja uk³adu kininogenezy zachodzi
jednoczeœnie z aktywacj¹ proenzymów uk³adów krzepniê-
cia i fibrynolizy (1, 5). WK jest inhibitorem proteaz cyste-
inowych, papainy i katepsyn B, H, L oraz kalpain z p³ytek
krwi (1). Przez receptory: cytokeratynê 1 (CK1), recep-
tor dla u-PA (u-PAR), gC1qR, wi¹¿e siê z b³onami ró¿nych
komórek (6). WK i MK wi¹¿¹ siê odwracalnie z b³on¹ p³y-
tek krwi – kompetycyjnie dla trombiny (domena 3) (1, 5).
MK nie posiada domeny 5 i 6, tak wiêc nie uczestniczy
w aktywacji kompleksu kontaktu (1). Z domeny 4 WK, pod
wp³ywem kalikreiny osoczowej rozbijane s¹ wi¹zania Lys-
Arg i Arg-Ser i uwalniana jest BK, natomiast pod wp³ywem
kalikrein tkankowych z WK i MK rozbijane s¹ wi¹zania
Met-Lys i Arg-Ser – uwalniana jest lizylobradykinina (lys-
BK, kalidyna, KD) (7).
G³ówne kininogenazy osoczowe to: kalikreina i plazmi-
na (1). Mechanizm aktywacji prokalikreiny zachodzi
w kompleksach tworzonych przez WK i cz. XII, ze zwi¹za-
nym PK lub cz. XI z WK (6). Dochodzi do tego w ³¹czno-
œci z b³onami pobudzonych lub uszkodzonych komórek
(1, 6). Aktywacja PK zachodzi równie¿ niezale¿nie od cz.
XII, przez proteazê zwi¹zan¹ z b³on¹, wra¿liw¹ na antypa-
inê, cysteinê, cystatynê, glutation, captopril (IKA) oraz in-
ne inhibitory proteaz cysteinowych (6). Do g³ównych in-
hibitorów kalikreiny osoczowej nale¿¹
:
inhibitor C
1
este-
razy (C
1
INH) oraz
α
2
-makroglobulina (
α
2
-MG)
(3) i zale¿y od rodzaju tkanek (3, 8). Ze wzglêdu na: a)
mniejsze stê¿enie BK osi¹gane w osoczu – oko³o 2
fmol/ml (2-4), ni¿ w tkankach – oko³o 18±3 fmol/g (2, 9),
b) szybk¹ konwersjê w tkankach KD do BK pod wp³ywem
licznych kininaz III (aminopetydazy) (1, 8, 10) oraz c)
wiêkszy stopieñ powinowactwa BK do powszechnie wy-
stêpuj¹cych receptorów B
2
(1, 11), za funkcje biologicz-
ne kinin odpowiada g³ównie BK (1, 2, 12). Jako autako-
id i silny agonista receptorów B
2
(1, 12) reaguje z nimi
w miejscu swego powstania dzia³aj¹c bezpoœrednio i po-
œrednio na elementy œciany naczynia (1). KD jest agoni-
st¹ zarówno receptora B
1
iB
2
(1). Des-Arg
9
-kininy s¹ to
produkty degradacji kinin pod wp³ywem kininaz I (karbo-
ksypeptydaz arginiowych N (CPN) i M (CPM)) (1, 13).
CPN przewa¿a w osoczu zaœ CPM w tkankach (1, 14).
Des-Arg
9
-kininy wystêpuj¹ jako potencjalni fizjologiczni
agoniœci receptorów B
1
(14). Ekspresja receptorów B
1
in-
dukowana jest licznymi cytokinami zapalnymi (15). W pra-
cach doœwiadczalnych
in vivo
i
in vitro
wykazywano, i¿
dzia³anie kinin ulega odwróceniu po zastosowaniu anta-
gonistów receptorów bradykininowych (1, 14, 16, 17).
Ze wzglêdu na g³ównie osoczowe pochodzenie uwal-
nianych w ró¿nych procesach kinin, g³ówn¹ kininaz¹ jest
konwertaza angiotensyny (KA). Poprzez czynnoϾ osoczo-
wej oraz zwi¹zanej ze œródb³onkiem kininazy zachodzi re-
gulacja w tych dwóch uk³adach. Ta serynowa proteaza,
przekszta³ca angiotensynê I w angiotensynê II (AII) oraz
jednoczeœnie rozk³ada BK i inne kininy (kininaza II) (1, 2).
KA pe³ni niewielk¹ rolê w przedziale pozakomórkowym ser-
ca (9), gdzie znajduje siê du¿a iloœæ innej kininazy II – obo-
jêtnej endopeptydazy 24.11 (NEP 24.11) (8). Z rozk³adu
KD w tkankach serca g³ównie powstaj¹ nieczynne KD(6-
10) i KD(1-8), natomiast z BK – BK(1-7) (8). KA posiada
takie samo powinowactwo do BK i BK(1-7) (9), a z ostat-
niej powstaje BK(1-5), która uwa¿ana jest wraz z BK za se-
lektywny inhibitor trombinowej aktywacji p³ytek (18).
Fizjologicznie stê¿enie kinin w osoczu utrzymuje siê
w niskich wartoœciach, st¹d trudno o efekt wymierny ich
dzia³ania. Natomiast przy stosowaniu IKA u osób z niewy-
dolnoœci¹ serca zwiêksza siê stê¿enie g³ównie BK, zarów-
no we krwi têtniczej i ¿ylnej oraz krwi uzyskiwanej z zato-
ki wieñcowej (3). IKA pozostaj¹ bez wp³ywu na stê¿enie
KD w sercu (3). Odpowiada za to prawdopodobnie du¿a
przewaga KA w metabolizmie kinin powstaj¹cych w oso-
czu oraz wystêpowanie innych dodatkowych mechani-
zmów degraduj¹cych kininy we krwi ¿ylnej (3). Degrada-
cja peptydów zwi¹zana jest równie¿ z narz¹dow¹ czynno-
œci¹ œródb³onka naczyniowego (3). W tkankach serca
du¿e znaczenie wydaje siê mieæ NEP 24.11 (8).
Kininy reguluj¹ zjawiska zachodz¹ce w naczyniach
krwionoœnych i w miêœniu sercowym (1, 2). Efekt dzia³a-
nia kinin w g³ównej mierze uzale¿niony jest od: a) czynno-
œci komórek œródb³onka w zakresie syntezy i uwalniania
mediatorów (2, 12), b) typu i czynnoœci kininaz zwi¹zanych
ze œródb³onkiem (pula inhibitorów uk³adu kininogenezy) (8,
13) oraz c) typu receptora bradykininowego (1, 14, 19).
Kininy dzia³aj¹c miejscowo na œcianê naczynia utrzy-
muj¹ i reguluj¹ funkcje homeostatyczne: sta³ego przep³y-
wu krwi, ciœnienia têtniczego krwi, perfuzji tkanek (3, 12,
16). Tak zabezpieczone komórki œródb³onka, z regular-
nym laminarnym przep³ywem krwi niezbêdnym dla sta³ej
i
α
1
-antytrypsyna (
α
1
-AT), a tak¿e inne inhibitory proteaz
osoczowych (1).
Przyjmuje siê, ¿e naturalnie wystêpuj¹ce kininy to
:
BK – nanopeptyd o masie cz¹steczkowej 1060,2, KD –
dekapeptyd o masie cz¹steczkowej 1187,7 i des-Arg
9
-ki-
niny (1). Oprócz nich wystêpuj¹ ró¿ne zmodyfikowane po-
staci np. hydroksylowane kininy oraz produkty ich degra-
dacji np. BK(1-7), BK(1-5) (3). Podczas gdy stê¿enie ki-
nin waha siê w zale¿noœci od obecnoœci kininaz (wy¿sze
stê¿enie BK we krwi têtniczej, ni¿ KD we krwi ¿ylnej po
IKA) (3) w osoczu, czas biologicznego pó³trwania kinin
jest bardzo krótki – BK od 10-30 sekund
in vitro
(1), zaœ
w przedziale pozakomórkowym dla KD jest nieco wy¿szy
226
Uk³ad kininogenezy a uk³ad sercowo-naczyniowy
ekspresji genów bia³ek ochronnych z nim zwi¹zanych,
utrzymuj¹ potencja³ przeciwzakrzepowy i antyfibrynoli-
tyczny b³ony komórkowej co przejawia siê ich nietrombo-
gennoœci¹ (1, 4, 12).
Utrzymanie fizjologicznej bariery komórek œródb³onka
pe³ni kluczow¹ rolê w czynnoœci kinin jako autakoidów.
Aktywacja kininogenezy zachodzi w ³¹cznoœci z b³onami
ró¿nych komórek na powierzchni komórek œródb³onka.
Mediatory syntetyzowane i uwalniane z powierzchni ko-
mórek œródb³onka pod ich wp³ywem stanowi¹ g³ówne
ogniwa dzia³ania bradykininy. Czynnoœæ kinin w stosunku
do komórek œródb³onka polega na
:
pobudzaniu do syn-
tezy i uwalniania g³ównych wazodilatatorów: tlenku azotu
(NO, EDRF) (20) i prostacykliny (PGI
2
) (9) oraz œródb³on-
kowego czynnika hiperpolaryzuj¹cego (EDHF) (21), przy
czym efekt wazodylatacyjny kinin jest niezale¿ny od czyn-
noœci uk³adu reninowo-angiotensynowego (17).
Pobudzenie b³onowego receptora B
2
, zwi¹zanego
z bia³kiem Gi (wra¿liwym na toksynê krztuœca) powoduje ak-
tywacjê fosfolipazy A
2
(PLA
2
) katalizuj¹cej powstanie media-
torów kwasu arachidonowego (1, 12). Pobudzenie recep-
tora B
2
, zwi¹zanego z bia³kiem Gq (wra¿liwym na toksynê
botulinow¹) powoduje aktywacjê fosfolipazy C (PLC), która
z fosfatydyloinozytoli b³onowych uwalnia trójfosforan inozy-
tolu (IP
3
) i diacyloglicerol (DAG), otwiera b³onowy kana³
wapniowy oraz aktywuje PLA
2
(22). IP
3
uwalnia jony wap-
niowe z magazynów wewn¹trzkomórkowych powoduj¹c
wzrost stê¿enia wapnia wewn¹trz komórki (22).
Efekt zwi¹zania siê kinin z receptorami bradykininowy-
mi powoduje uruchomienie szeregu II przekaŸników we-
wn¹trzkomórkowych, jak: jony wapniowe i NO, czynnik
aktywujacy p³ytki (PAF), leukotrieny i prostaglandyny (PG)
(1), EDHF, substancjê P (w³ókna nerwowe), acetylocho-
linê i noradrenalinê (na zakoñczeniach w³ókien nerwo-
wych wspó³czulnych) i innych (1, 22). NO powoduje re-
laksacjê miêœni g³adkich œciany naczyñ oraz przeciwdzia-
³a adhezji i aktywacji p³ytek krwi. EDHF, powsta³y
w œródb³onku z kwasu arachidonowego pod wp³ywem
epooksygenazy w obrêbie miocytów g³adkich, aktywuje
cyklazê guanylanow¹ i podnosi stê¿enie cGMP. Aktywa-
cja kana³u dla jonów potasowych w b³onach miocytów
g³adkich prowadzi do hiperpolaryzacji b³ony i relaksacji
miêœni. PGI
2
hamuje pobudzenie p³ytek krwi (4, 12) oraz
uwalniana w kierunku miocytów, przez cyklazê adenylano-
w¹, powoduje wzrost cAMP prowadz¹c równie¿ do ich re-
laksacji (12, 21).
Kininy powoduj¹ rozszerzenie naczyñ wieñcowych
in
vitro
i
in vivo
(12, 23). Rozszerzenie naczyñ przez rela-
ksacjê miocytów g³adkich œciany naczyñ odbywa siê za-
równo przez PG i/lub NO (12, 13), a tak¿e poprzez EDHF
i PGI
2
(22). Jest to efekt poœredni dzia³ania kinin wynika-
j¹cy z efektów pobudzenia receptorów B
2
w komórkach
œródb³onka. BK reguluje stan napiêcia naczyñ przez hi-
perpolaryzacjê komórek œródb³onka i miocytów g³adkich
(13) oraz dodatkowo za poœrednictwem B
2
pobudzana
jest proliferacja miocytów g³adkich.
In vitro
wielu autorów
wykazywa³o pobudzenie biosyntezy kolagenu I i III w fibro-
blastach ludzkich pod wp³ywem BK i des-Arg
9
-kinin oraz
równowagê miêdzy BK a des-Arg
9
-kininami w procesach
pobudzaj¹cych (B
2
) i hamuj¹cych (B
1
) mitogenezê i pro-
liferacjê miocytów (19, 24).
Pod wp³ywem BK dochodzi do powstawania reak-
tywnych form tlenu w komórkach œródb³onka, zwi¹za-
nych z przemian¹ kwasu arachidonowego oraz z powsta-
waniem EDHF (22).
Przyjmuje siê, i¿ podana
in vivo
BK do krwioobiegu
szczura powoduje wzrost: pojemnoœci minutowej serca,
czêstoœci skurczów serca na minutê i zwiêkszenie stop-
nia utlenienia krwi, zaœ
in vitro
wzrost syntezy bia³ek po-
woduj¹c hipertrofiê kardiomiocytów szczura (19).
Hornig i wsp. (1999) obserwowali
in vivo
wzrost prze-
p³ywu wieñcowego u cz³owieka po podaniu BK. Obser-
wacje Kuga i wsp. (1995) oraz Kato i wsp. (1997) potwier-
dza³y relaksacjê zmienionych naczyñ nasercowych
w miejscu skurczu spastycznego i zwê¿enia mia¿d¿yco-
wego po podaniu BK. Czynnoœæ œródb³onka w zakresie
syntezy NO ulega³a poprawie po zastosowaniu ³¹cznie
IKA i egzogennej BK. Kolejne prace potwierdzi³y koniecz-
noœæ prawid³owej czynnoœci œródb³onka w odpowiedzi na
BK (12, 18). Drummond i wsp. (1995)
in vitro
wykazali
wzrost ekspresji receptorów B
1
w naczyniach wieñco-
wych u cz³owieka pod wp³ywem inkubacji z des-Arg
9
-ki-
ninami. Vajo i wsp. (1999) opisali stan hiperreaktywnoœci
komórek œródb³onka na BK u m³odych, zdrowych palaczy
tytoniu przez obserwowan¹ nadmiern¹ relaksacjê na-
czyñ. Podczas wykonywania d³ugotrwa³ych æwiczeñ fi-
zycznych Blais i wsp. (1999) uzyskiwali aktywacjê kinino-
genezy w osoczu lub/i z udzia³em kalikrein tkankowych
uwalnianych z uszkodzonych miêœni.
Bonner i wsp. (1986) obserwowali zmniejszenie ci-
œnienia têtniczego u pacjentów normotensyjnych i z nad-
ciœnieniem naczynionerkowym po podaniu egzogennej
BK.
Pozareceptorowe dzia³anie kinin wi¹¿e siê ze stymu-
lacj¹ przez BK MAP-kinaz, które fosforyluj¹ i uaktywniaj¹
czynniki transkrypcyjne odpowiedzialne za regulacjê eks-
presji genów w j¹drze komórkowym (19).
Dok³adnie opisano rolê kinin w odpowiedzi zapalnej
(25, 26). Kininy powsta³e w miejscu uszkodzenia ko-
mórek œródb³onka lub ogniska zapaleniotwórczego
w tkankach, z udzia³em proteaz zewn¹trzkomórkowych,
np. enzymów bakteryjnych lub zewnêtrznych sk³adników
œcian bakterii (LPS) (15), powoduj¹ podra¿nienie zakoñ-
czeñ w³ókien czuciowych nocyceptywnych odpowiadaj¹-
cych za czucie bólu (1).
Nastêpnie z udzia³em kinin w miejscowej reakcji zapal-
nej dochodzi do rozszerzenia ³o¿yska naczyniowego,
przez mediatory œródb³onkowe (PGI
2
i NO), a spowodo-
wana tym zmiana przepuszczalnoœci œciany naczyniowej
u³atwia dalsz¹ infiltracjê sk³adników osocza (1, 15). Nap³y-
waj¹ce do ogniska zapalenia komórki krwi, w tym g³ów-
nie neutrofile bior¹ udzia³ w odpowiedzi zapalnej tkanek
powoduj¹c powstanie obrzêku (1, 15). Jednoczeœnie ki-
niny uwalniaj¹ mediatory zapalne z monocytów (15). S¹ to
cytokiny bior¹ce udzia³ w chemotaksji leukocytów migru-
j¹cych do ogniska zapalnego, jak: IL-1, TNF (15). Powsta-
j¹ równie¿ metabolity kwasu arachidonowego, jak prosta-
glandyny i leukotrieny, powsta³e wskutek aktywacji œród-
b³onkowej fosfolipazy A
2
(PLA
2
) (8, 15).
Ponadto kininy
in vitro
dzia³aj¹ mitogennie na fibrobla-
sty, stymuluj¹c syntezê DNA i w ten sposób powoduj¹
przyspieszenie proliferacji komórki (24).
227
Piotr Kosiorek
Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2001, 3, 3
228
Na powierzchni neutrofili s¹ zlokalizowane WK, MK
i PK (1). Przyjmuje siê, ¿e neutrofile wi¹¿¹ kr¹¿¹ce kom-
pleksy WK/cz. XI lub WK/PK co mo¿e mieæ znaczenie dla
zahamowania proteaz neutrofilowych w odczynie zapal-
nym (15). Aktywacja uk³adu kininogenezy zachodzi na po-
wierzchni neutrofili, a powsta³e kininy bior¹ udzia³ w od-
powiedzi zapalnej tkanek z nimi zwi¹zanych. Sugeruje siê
mechanizm u³atwionego przechodzenia neutrofili (diape-
deza) do ogniska zapalnego przy wspó³udziale kinin (15).
Neutrofile posiadaj¹ b³onowe receptory dla WK (1), zaœ
zwi¹zane z nim w kompleksach PK jest pochodzenia oso-
czowego lub tkankowego (6).
Kininy wyzwalane podczas stanów niedokrwienia miê-
œnia sercowego, przebiegaj¹cego jako ostry epizod nie-
dokrwienia i niedotlenienia serca (zawa³) lub w czasie
wstrz¹su kardiogennego wskazuj¹ na znaczny udzia³ ak-
tywacji uk³adu kininogenezy w tych procesach (19). W ko-
lejnych godzinach zawa³u serca zmniejsza siê stê¿enia
WK i PK, w wyniku silnego siê ich zu¿ywania. Stê¿enie ki-
nin ulega podwy¿szeniu w osoczu, koreluj¹c z nastêp-
czym szybkim obni¿eniem ciœnienia têtniczego krwi (19).
Ju¿ w pierwszych godzinach zawa³u serca stê¿enie kinin
wzrasta w zatoce wieñcowej (25). ród³em tak du¿ej ilo-
œci uwolnionych kinin w osoczu mog¹ byæ uszkodzone
tkanki serca oraz naczynia wieñcowe lub nawet skupiaj¹-
ce siê w ognisku zapalnym neutrofile (1, 15).
Golikov i wsp. zwrócili uwagê na wzrost aktywnoœci PK
i spadek poziomu inhibitora kalikreinowego w osoczu
chorych w koñcowym stadium fazy ostrej zawa³u serca
(19). W stanie zagra¿aj¹cym zawa³em serca obserwuje
siê tendencjê prozakrzepow¹, której sprzyja zwiêkszona
agregacja p³ytek krwi i niesprawny uk³ad fibrynolityczny.
Aktywacja osoczowych uk³adów proteolitycznych, krzep-
niêcia, fibrynolizy i kininogenezy, powoduje zachwianie
równowagi komórek œródb³onka w stronê prozakrzepow¹
(trombogenn¹), co sprzyja narastaniu niewydolnoœci ko-
mórek œródb³onka, prowadz¹c do obni¿enia ich potencja-
³u profibrynolitycznego (1).
In vivo
i
in vitro
BK powodu-
je uwolnienie tPA z komórek œródb³onka na drodze bez-
poœredniej, podana do têtnicy przedramienia oraz
poœrednio podana systemowo w toku terapii IKA (26).
Uwolnienie tPA z komórek œródb³onka pod wp³ywem BK
ulega zmniejszeniu po zastosowaniu inhibitora syntazy NO
(N
G
-monometylo-L-arginina) (9), co wskazywa³oby na
udzia³ NO. W tym procesie poziom tPA w osoczu pe³ni
wiêc rolê wskaŸnika sta³ego wydatkowania i obci¹¿ania
bodŸcami komórek œródb³onka.
Wykazano redukcjê liczby i czasu trwania epizodów
arytmii po podaniu BK po dokonanej reperfuzji w mode-
lu indukowanego niedokrwienia–reperfuzji serca u zwie-
rz¹t (1). Perfuzja egzogenn¹ BK spowodowa³a poprawê
parametrów metabolicznych serca po reperfuzji (ATP, fo-
sforan kreatyny, glikogen), przy jednoczesnym zmniejsze-
niu stê¿enia dehydratazy mleczanowej, kinazy kreatyno-
wej i mleczanów we krwi naczyñ ¿ylnych serca (1, 9).
Podobny efekt uzyskano w czasie stosowania IKA, przed
i po indukowaniu niedokrwienia serca u zwierz¹t (9).
Podczas stosowania IKA w zespole niedokrwienie–re-
perfuzja serca
in vivo
u szczurów stosowane hamowanie
NEP 24.11 (CGS24592 inhibitor) zmniejszy³o obszar nie-
dokrwienia serca i tendencjê do zaburzeñ rytmu (8). Œwiad-
czy to, ¿e zahamowanie czynnoœci kolejnej kininazy II w ser-
cu powoduje efekt kardioprotekcyjny analogiczny do IKA,
pozostaj¹c bez wiêkszego wp³ywu przy stosowaniu obu.
Kininy dzia³aj¹ ochronnie w stosunku do naczyñ i ser-
ca (kardioprotekcja) wspó³uczestnicz¹c w zjawiskach re-
modelingu i preconditioningu (4, 13). Zwiêkszaj¹c rezer-
wy metaboliczne serca w niedokrwieniu przeciwdzia³aj¹
kolejnemu uszkodzeniu serca (9). W chorobach prze-
wlek³ych uk³adu sercowo-naczyniowego zmiany patolo-
giczne wynikaj¹ce z mechanizmów aktywowanych przez
uk³ad reninowo-angiotensynowy (nadciœnienie têtnicze,
mia¿d¿yca naczyñ, przerost z przebudow¹ serca i naczyñ)
odbywa siê pod wp³ywem AII (9). Ograniczenie jej udzia-
³u, przez stosowanie IKA zmniejsza i odwraca powsta³e
zmiany (9, 19).
Kalikreina osoczowa i plazmina s¹ g³ównymi kininoge-
nazami, zaœ iloœæ BK uwolnionej pod wp³ywem kalikreiny
jest znacznie wy¿sza ni¿ po plazminie (27). Kleniewski
i wsp. (1992) wykazali, ¿e oddzia³ywania miêdzy WK,
a kompleksem streptokinaza–plazmina, powoduje uwol-
nienie znacznie wiêkszych iloœci kinin ni¿ w przypadku ich
dzia³ania sumarycznego (27). Wynika to z tego, ¿e WK je-
szcze przed uwolnieniem kinin przez kalikreinê ulega
przekszta³ceniu do dwu³añcuchowej cz¹steczki pod wp³y-
wem plazminy.
W toku terapii trombolitycznej zawa³u serca, aktywacja
plazminogenu przez streptokinazê (SK) powoduje uwolnie-
nie plazminy, która przez kalikreinê osoczow¹ uwalnia BK
(28). Obserwowano równie¿
in vivo
w zawale miêœnia
sercowego, i¿ SK aktywuje du¿e iloœci plazminogenu,
wiêksze ni¿ inny lek – rekombinowany tPA (rtPA), sugeru-
j¹c znaczny w tym udzia³ uk³adu kininogenezy (28).
Same fragmenty cz. XII, powsta³e pod wp³ywem dzia-
³ania plazminy, mog¹ powodowaæ aktywacjê zespo³u kon-
taktu, co potwierdzaj¹ badania prowadzone u pacjentów
z terapi¹ trombolityczn¹ zawa³u serca (28) a nastêpnie ak-
tywowaæ uk³ad kininogenezy. Tak znaczny wyrzut kinin po
trombolitykach mo¿e t³umaczyæ znaczn¹ hipotensjê u pa-
cjentów. Efektem wtórnym rozpuszczania zakrzepu jest ak-
tywacja innych osoczowych uk³adów – krzepniêcia, kini-
nogenezy i komplementu (dope³niacza) (28). Aktywacja
kompleksu kontaktu pod wp³ywem trombolityków spowo-
duje wzrost aktywnoœci kompleksów cz. IX/VIIIa i Xa/Va,
z nastêpczym wzrostem trombinogenezy. Aktywacja sk³a-
dników komplementu zachodzi w stanie ostrym i podo-
strym niestabilnej dusznicy bolesnej (29). W odró¿nieniu
od pacjentów ze stabiln¹ dusznic¹ bolesn¹, aktywnoœæ ka-
likreinow¹ osocza i stê¿enie antygenu cz. XII jest sta³e.
Torstila i wsp. opisali wzrost zu¿ycia PK w osoczu propor-
cjonalny do rozleg³oœci zawa³u serca, natomiast niewielkie
wahania stê¿eñ w stanie zawa³u serca bez za³amka Q i sta-
bilnej dusznicy bolesnej (29). Poœrednio zu¿ycie C1 INH,
jako g³ównego inhibitora PK i cz. XII, sugeruje wzrost ak-
tywnoœci uk³adu kininogenezy w zawale serca (19), przy
jednoczesnym wzroœcie uwalnianego tPA ze œródb³onka.
Podobne wyniki uzyskiwano przy doœwiadczalnym niedo-
krwieniu serca (19). Wzrost aktywnoœci kalikreinowej oso-
cza korelowa³ ze stê¿eniem BK w osoczu, co wywo³ywa-
³o korzystne dla niedokrwionego serca efekty (19).
Kininogeny zwi¹zane z b³on¹ p³ytek krwi wp³ywaj¹ na
mechanizm ich aktywacji (30). WK hamuje pobudzenie
Uk³ad kininogenezy a uk³ad sercowo-naczyniowy
p³ytek pod wp³ywem trombiny (30) oraz stanowi mecha-
nizm ograniczaj¹cy pobudzenie p³ytek w ³o¿ysku naczy-
niowym (31).
In vivo
BK oraz jej metabolity równie¿ hamu-
j¹ trombinow¹ aktywacjê p³ytek krwi, st¹d nazywano je
trombostatynami (18).
Podsumowuj¹c funkcje sk³adników uk³adu kininoge-
nezy stwierdzam, i¿ pe³ni¹ one kluczow¹ rolê w patome-
chanizmach rozwoju chorób sercowo-naczyniowych prze-
biegaj¹cych z upoœledzon¹ funkcj¹ komórek œródb³onka,
objawiaj¹c siê reakcj¹ zapaln¹, upoœledzon¹ odpowiedzi¹
œciany naczyñ, nieprawid³ow¹ perfuzj¹ tkanek, procesa-
mi nadmiernej aktywacji uk³adu krzepniêcia i fibrynolizy.
Jest to bardzo z³o¿ony mechanizm, w którym bior¹ udzia³
równie¿ inne uk³ady proteolityczne osocza i tkanek. Klu-
czowym elementem gry, w której bior¹ udzia³ sk³adniki
uk³ad kininogenezy, wydaje siê pula inhibitorów, a zw³a-
szcza czynnoœæ KA, jako g³ównej osoczowej kininazy,
w stosunku do kinin. Stopieñ jej inaktywacji koreluje z wy-
kazywan¹ przez kininy czynnoœci¹ hemodynamiczn¹ i me-
taboliczn¹. Dalsze badania z u¿yciem IKA spowoduj¹ wy-
jaœnienia pozosta³ych ogniw w patogenezie wielu chorób
sercowo-naczyniowych. Pozwoli to z udzia³em sk³adników
uk³adu kininogenezy przywróciæ pierwotne fizjologiczne
funkcje wszystkim sk³adowym œciany naczyniowej.
Piœmiennictwo
1. Bhoola K., Fiugeroa C., Worthy K.:
Bioregulation of kinins, kalikre-
ins, kininogens, and kininases
. Pharmacol. Rev., 1992, 44, 1-80.
2. Schölkens B.:
Kinins in the cardiovascular system
. Immunophar-
macology, 1996, 33, 209-216.
3. Duncan A.-M., Kladis A., Jennings G. i wsp.:
Kinins in humans
.
Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 278,
R897-R904.
4. Margolius H.S.:
Kallikreins and kinins. Molecular characteristic
and cellular and tissue responses
. Diabetes, 1996, 45, S14-S19.
5. Colman R.W.:
Structure-function correlates of human high molecu-
lar weight kininogen
. Braz. J. Med. Biol. Res., 1994, 27, 1839-1853.
6. Schmaier A., Rojkjaer R., Shariat-Madar Z.:
Activation of the pla-
sma kallikrein/kinin system on cells: a revised hypothesis
. Th-
romb. Haemost., 1999, 82, 226-233.
7. Girolami J., Alhenc-Gelas F., Dos Reis M. i wsp.:
Hydrolysis of high
molecular weight kininogen by purified rat urinary kallikrenin:
identification of bradykinin as the kinin formed
. Adv. Exp. Med.
Biol., 1986, 198A, 137-145.
8. Kokkonen O.J., Kuoppala A., Saarinen J. i wsp.:
Kallidin- and bra-
dykinin-degrading pathways in human heart
. Circulation, 1999,
99, 1984-1990.
9. Linz W., Wiemer G., Gohlke P. i wsp.:
Contribution of kinins to car-
diovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibi-
tors
. Pharmacol. Rev., 1995, 47, 25-49.
10. Kuoppala A., Lindstedt K.A., Saarinen J. i wsp.:
Inactivation of bra-
dykinin by angiotensin-converting enzyme and by carboxypepty-
dase N in human plasma
. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.,
2000, 278, H1069-1074.
11. Brown M., Webb M., Philips E. i wsp.:
Molecular studies on kinin
receptors
. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1995, 73, 780-786.
12. Mombouli J.-V., Vanhoutte P.M.:
Kinins and endothelial control of
vascular smooth muscle
. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1995,
35, 679-705.
13. Mombouli J.-V., Vanhoutte P.M.:
Heterogenity of endothelium-de-
pendent vasodilator effects of angiotensin-corverting enzyme in-
hibitors: Role of bradykinin generation during ACE inhibition
. J.
Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20, supl. 9, S74-S83.
14. Marceau F., Hess F., Bachvarov D.R.:
The B1 receptors for kinins
.
Pharmacol. Rev., 1998, 50, 357-385.
15. Naidoo Y., Naidoo S., Nadar R., Bhoola K.:
Role of neutrofil kinin
in infection
. Immunopharmacology, 1996, 33, 387-390.
16. Hecker M., Bara A.T., Busse R.:
Relaxation of isolated coronary
arteries by angiotensin-converting enzyme inhibitors: Role of
endothelium-derived kinins
. J. Vasc. Res., 1993, 30, 257-262.
17. Van Gilst W., Graeff P., Wesseling H. i wsp.:
Reduction of reperfu-
sion arrhytmias in the ischemic isolated rat heart by angiotensin
converting enzyme inhibitors: A comparison of captopril, enala-
pril and HOE 498
. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 722-728.
18. Hasan A., Amenta S., Schmaier A.:
Bradykinin and its metabolite,
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe, are selective inhibitors of
20. Zhu P., Zaugg C., Simper D. i wsp.:
Bradykinin improves posti-
schaemic recovery in the rat heart: role of high energy phospha-
tes, nitric oxide and prostacyclin
. Cardiovasc. Res., 1995, 29,
658-663.
21. Mombouli J.-V., Bissiriou I., Agboton V. i wsp.:
Endothelium-deri-
ved hyperpolarizing factor: a key mediator of the vasodilator ac-
tion of bradykinin
. Immunopharmacology, 1996, 33, 46-50.
22. Pomposiello S., Rhaleb N-E., Alva M. i wsp.:
Reactive oxygen spe-
cies: Role in the relaxation induced by bradykinin or arachidonic
acid via EDHF in isolated porcine coronary arteries
. J. Cardio-
vasc. Pharmacol., 1999, 34, 567-574.
23. Cherry P., Furchgott R., Zawadzki J. i wsp.:
Role of endothelial
cells in relaxation of isolated arteries by bradykinin
. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1982, 79, 2106-2110.
24. Marceau F., Tremblay B.:
Mitogenic effect of bradykinin and of
des-Arg9-bradykinin on cultured fibroblast
. Life Sci., 1986, 39,
2351-2358.
25. Kimura E., Hashimoto K., Furukawa S. i wsp.:
Changes in brady-
kinin level in coronary sinus blood after experimental occlusion
of a coronary artery
. Am. Heart J., 1973, 85, 443-448.
26. Brown N.J., Gainer J.V., Stein M., Vaughan D.E.:
Bradykinin sti-
mulates tissue plasminogen activator release in human vascu-
lature
. Hypertension, 1999, 33, 1431-1435.
27. Kleniewski J., Donaldson V.:
Comparison of human high molecu-
lar weight kininogen digestion by plasma kallikrein and by pla-
smin
. J. Lab. Clin. Med., 1987, 109, 469-479.
28. Agostoni A., Gardinali M., Frangi D. i wsp.:
Activation of comple-
ment and kinin systems after thrombolytic therapy in patients with
acute myocardial infarction
. Circulation, 1994, 90, 2666-2670.
29. Hoffmeister H.M., Jur M., Wendel H.P. i wsp.:
Alterations of coa-
gulation and fibrynolytic and kallikrein-kinin systems in the acu-
te and postacute phases in patients with unstable angina pec-
toris
. Circulation, 1995, 91, 2520-2527.
30. Puri R., Zhou F., Hu C.-J. i wsp.:
High molecular weight kinino-
gen inhibits trombin-induced platelet aggregation and cleavage
of aggregin by inhibiting binding of thrombin to platelets
. Blood,
1991, 77, 500-507.
31. Hasan A., Cines D., Ngaiza J. i wsp.:
High molecular weight kini-
nogen is exclusively membrane bound on endothelial cells to in-
fluence activation of vascular endothelium
. Blood, 1995, 85,
3134-3143.
-thrombin-indu-
ced platelet activation
. Circulation, 1996, 94, 517-528.
19. Linz W., Wiemer G., Scholkens B.A.:
Beneficial effects of brady-
kinin on myocardial energy metabolism and infarct size
. Am. J.
Cardiol., 1997, 80, 118A-123A.
α
Adres do korespondencji:
Lek. med. Piotr Kosiorek
Zak³ad Patologii Ogólnej
i Doœwiadczalnej AM
ul. Mickiewicza 2c
15-230 Bia³ystok
Praca wp³ynê³a do Redakcji: 30 kwietnia 2001 r.
Zaakceptowano do druku: 30 maja 2001 r.
229
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • klobuckfatima.xlx.pl